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      以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的 化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究 技術(shù)指導原則

      一、概述

      本指導原則主要闡述以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性試驗的一般原則,適用于體內藥物濃度能夠準確測定并可用于生物等效性評價(jià)的口服及部分非口服給藥制劑(如透皮吸收制劑、部分直腸給藥和鼻腔給藥的制劑等)。進(jìn)行生物等效性試驗時(shí),除本指導原則外,尚應綜合參考生物樣品定量分析方法驗證指導原則等相關(guān)指導原則開(kāi)展試驗。

      生物等效性定義如下:在相似的試驗條件下單次或多次給予相同劑量的試驗藥物后,受試制劑中藥物的吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內。生物等效性研究方法按照研究方法評價(jià)效力,其優(yōu)先順序為藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究、臨床研究和體外研究。

      藥代動(dòng)力學(xué)(藥動(dòng)學(xué))研究:

      對于大多數藥物而言,生物等效性研究著(zhù)重考察藥物自制劑釋放進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程,通常將受試制劑在機體內的暴露情況與參比制劑進(jìn)行比較。

      在上述定義的基礎上,以藥動(dòng)學(xué)參數為終點(diǎn)評價(jià)指標的生物等效性研究又可表述為:通過(guò)測定可獲得的生物基質(zhì)(如血液、血漿、血清)中的藥物濃度,取得藥代動(dòng)力學(xué)參數作為終點(diǎn)指標,藉此反映藥物釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統的速度和程度。通常采用藥代動(dòng)力學(xué)終點(diǎn)指標Cmax和AUC進(jìn)行評價(jià)。

      如果血液、血漿、血清等生物基質(zhì)中的目標物質(zhì)難以測定,也可通過(guò)測定尿液中的藥物濃度進(jìn)行生物等效性研究。

      藥效動(dòng)力學(xué)研究:

      在藥動(dòng)學(xué)研究方法不適用的情況下,可采用經(jīng)過(guò)驗證的藥效動(dòng)力學(xué)研究方法進(jìn)行生物等效性研究。

      臨床研究:

      當上述方法均不適用時(shí),可采用以患者臨床療效為終點(diǎn)評價(jià)指標的臨床研究方法驗證等效性。

      體外研究:

      體外研究?jì)H適用于特殊情況,例如在腸道內結合膽汁酸的藥物等。對于進(jìn)入循環(huán)系統起效的藥物,不推薦采用體外研究的方法評價(jià)等效性。

      二、基本要求

      (一)研究總體設計

      根據藥物特點(diǎn),可選用1)兩制劑、單次給藥、交叉試驗設計;2)兩制劑、單次給藥、平行試驗設計;3)重復試驗設計。

      對于一般藥物,推薦選用第1種試驗設計,納入健康志愿者參與研究,每位受試者依照隨機順序接受受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長(cháng)的藥物,可選擇第2種試驗設計,即每個(gè)制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗。第3種試驗設計(重復試驗設計)是前兩種的備選方案,是指將同一制劑重復給予同一受試者,可設計為部分重復(單制劑重復,即三周期)或完全重復(兩制劑均重復,即四周期)。重復試驗設計適用于部分高變異藥物(個(gè)體內變異≥30%),優(yōu)勢在于可以入選較少數量的受試者進(jìn)行試驗。

      對于高變異藥物,可根據參比制劑的個(gè)體內變異,將等效性評價(jià)標準作適當比例的調整,但調整應有充分的依據。

      (二)受試者選擇

      受試者的選擇一般應符合以下要求:1)年齡在18周歲以上(含18周歲);2)應涵蓋一般人群的特征,包括年齡、性別等;3)如果研究藥物擬用于兩種性別的人群,一般情況下,研究入選的受試者應有適當的性別比例;4)如果研究藥物主要擬用于老年人群,應盡可能多地入選60歲以上的受試者;5)入選受試者的例數應使生物等效性評價(jià)具有足夠的統計學(xué)效力。

      篩選受試者時(shí)的排除標準應主要基于安全性方面的考慮。當入選健康受試者參與試驗可能面臨安全性方面的風(fēng)險時(shí),則建議入選試驗藥物擬適用的患者人群,并且在試驗期間應保證患者病情穩定。

      (三)參比制劑的選擇

      仿制藥生物等效性試驗應盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑,以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。

      (四)單次給藥研究

      通常推薦采用單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)研究方法評價(jià)生物等效性,因為單次給藥在評價(jià)藥物釋放的速度和程度方面比多次給藥穩態(tài)藥代研究的方法更敏感,更易發(fā)現制劑釋藥行為的差異。

      (五)穩態(tài)研究

      若出于安全性考慮,需入選正在進(jìn)行藥物治療,且治療不可間斷的患者時(shí),可在多次給藥達穩態(tài)后進(jìn)行生物等效性研究。

      (六)餐后生物等效性研究

      食物與藥物同服,可能影響藥物的生物利用度,因此通常需進(jìn)行餐后生物等效性研究來(lái)評價(jià)進(jìn)食對受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。

      對于口服常釋制劑,通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說(shuō)明書(shū)中明確說(shuō)明該藥物僅可空腹服用(飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用)時(shí),則可不進(jìn)行餐后生物等效性研究。

      對于僅能與食物同服的口服常釋制劑,除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風(fēng)險的情況外,均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說(shuō)明空腹服藥可能有嚴重安全性風(fēng)險,則僅需進(jìn)行餐后生物等效性研究。

      對于口服調釋制劑,建議進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。

      (七)生物樣品分析

      用于生物等效性研究的生物樣品分析方法在選擇性、靈敏度、精密度、準確度、重現性等方面應符合要求。具體要求可參見(jiàn)相關(guān)的技術(shù)指導原則。

      (八)用于評價(jià)生物等效性的藥動(dòng)學(xué)參數

      1.吸收速度

      推薦采用實(shí)測藥物峰濃度Cmax評價(jià)吸收速度。藥物濃度達峰時(shí)間Tmax也是評價(jià)吸收速度的重要參考信息。

      2.吸收程度/總暴露量

      對于單次給藥研究,建議采用如下兩個(gè)參數評價(jià)吸收程度:

      (1)從0時(shí)到最后一個(gè)濃度可準確測定的樣品采集時(shí)間t的藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC0-t);

      (2) 從0時(shí)到無(wú)限時(shí)間(∞)的藥物濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積(AUC0-∞),其中:

      AUC0-∞= AUC0-t+Ct/λz

      Ct:最后一個(gè)可準確測定的藥物濃度

      λz:用適當方法計算所得的末端消除速率常數

      對于多次給藥研究,建議采用達穩態(tài)后給藥間隔期(τ)內的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積AUC0-τ評價(jià)吸收程度。

      3.部分暴露量

      特定情況下,可能需要增加部分暴露量指標來(lái)觀(guān)測早期暴露值。部分暴露量測定的時(shí)間設置應符合臨床療效評價(jià)要求。應采集足夠數目的可定量生物樣品,以便充分估計部分暴露量。

      (九)生物等效性試驗實(shí)施過(guò)程及數據統計分析的具體要求

      試驗實(shí)施過(guò)程及數據統計分析的具體要求詳見(jiàn)附件:一般試驗設計和數據處理原則。

      三、常見(jiàn)劑型的生物等效性研究

      (一)口服溶液劑

      對于口服溶液、糖漿等溶液劑型,如果不含可能顯著(zhù)影響藥物吸收或生物利用度的輔料,則可以豁免人體生物等效性試驗。

      (二)常釋制劑:片劑和膠囊

      1.上市申請

      對于常釋片劑和膠囊,建議采用申報的最高規格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。

      若最高規格有安全性方面風(fēng)險,在同時(shí)滿(mǎn)足如下條件的情況下,可采用非最高規格的制劑進(jìn)行生物等效性研究:1)在治療劑量范圍內具有線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征;2)受試制劑和參比制劑的最高規格與其較低規格的制劑處方比例相似;3)受試制劑和參比制劑最高規格的溶出試驗比較結果顯示兩制劑溶出曲線(xiàn)具有相似性。

      若同時(shí)滿(mǎn)足以下條件,其他規格制劑的生物等效性試驗可豁免:1)試驗規格制劑符合生物等效性要求;2)各規格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線(xiàn)相似;3)各規格制劑的處方比例相似。

      制劑處方比例相似是指以下情況:1)不同規格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2)對于高活性的藥物(原料藥在制劑中所占重量比例低):①不同規格的制劑重量一致(差異不超過(guò)10%);②各規格使用相同的非活性組分;③規格的變更系通過(guò)改變活性組分的用量以及一個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來(lái)實(shí)現。

      2.上市后變更申請

      上市后變更研究的相關(guān)要求參見(jiàn)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則(一)》。需要進(jìn)行生物等效性研究來(lái)支持仿制藥上市后變更時(shí),推薦采用原研藥物作為參比制劑,而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。

      (三)口服混懸劑

      口服混懸劑通常需進(jìn)行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑相同。

      (四)調釋制劑

      調釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。

      1.延遲釋放制劑

      延遲釋放制劑系指藥物在口服后比常釋制劑延遲一段時(shí)間釋放的制劑,如腸溶片設計為制劑口服后經(jīng)過(guò)胃中酸性環(huán)境之后再釋放藥物。

      2.緩釋制劑

      緩釋制劑與常釋制劑相比,給藥頻率低,血藥濃度波動(dòng)小。緩釋制劑包括緩釋片劑、緩釋膠囊、緩釋顆粒劑或混懸劑等。

      3.生物等效性研究

      建議調釋制劑采用申報的最高規格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進(jìn)行多次給藥研究。

      4.其他規格制劑的生物等效性

      若以下條件全部滿(mǎn)足,則可以認為調釋制劑的其他規格與相應規格的參比制劑具有生物等效性:1)其他規格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗規格的受試制劑相似;2)其他規格制劑的釋藥原理與試驗規格的受試制劑相同;3)各規格制劑體外溶出試驗結果相似。建議至少在3種不同pH溶媒(例如pH1.2,4.5和6.8)中通過(guò)f2值判斷其他規格的溶出曲線(xiàn)與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線(xiàn)的相似性。

      5.上市后變更申請

      上市后變更研究的相關(guān)要求參見(jiàn)《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導原則(一)》。

      在需要進(jìn)行生物等效性研究時(shí),建議仿制調釋制劑的變更申請采用原研藥作為參比制劑,而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。

      (五)咀嚼片

      咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應參照說(shuō)明書(shū)。如說(shuō)明書(shū)中要求吞咽之前先咀嚼,則進(jìn)行生物等效性研究時(shí),受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說(shuō)明書(shū)中說(shuō)明該藥可以咀嚼也可以整片吞服,則生物等效性研究時(shí),要求以240mL水整片送服。

      四、特殊問(wèn)題考慮要點(diǎn)

      (一)檢測物質(zhì)

      1.原形藥/代謝產(chǎn)物

      一般推薦僅測定原形藥物,因為原形藥物的藥時(shí)曲線(xiàn)比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物,如果同時(shí)滿(mǎn)足以下兩點(diǎn),則應同時(shí)予以測定:1)代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前,如源自首過(guò)效應或腸道內代謝等;2)代謝產(chǎn)物顯著(zhù)影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內的所有藥物。建議以原形藥物評價(jià)生物等效性,代謝產(chǎn)物的相關(guān)數據用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。

      如果原形藥物濃度過(guò)低,不足以獲得生物樣品中足夠長(cháng)時(shí)間的藥物濃度信息,則可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數據評價(jià)生物等效性。

      2.外消旋體/對映體

      對于外消旋體,通常推薦用非手性的檢測方法進(jìn)行生物樣品測定。若同時(shí)滿(mǎn)足以下條件,則需分別測定各對映體:1)對映體藥效動(dòng)力學(xué)特征不同;2)對映體藥代動(dòng)力學(xué)特征不同;3)藥效主要由含量較少的異構體產(chǎn)生;4)至少有一個(gè)異構體在吸收過(guò)程呈現非線(xiàn)性特征(隨著(zhù)藥物吸收速率的變化,對映體濃度比例發(fā)生改變)。

      (二)長(cháng)半衰期藥物

      對于半衰期較長(cháng)的口服常釋制劑,若試驗設計了足夠長(cháng)的清洗期,仍然可以采用單次給藥的交叉試驗設計進(jìn)行生物等效性研究。交叉試驗難以實(shí)施時(shí),可采用平行試驗設計。無(wú)論交叉設計還是平行設計,均應有足夠長(cháng)的生物樣品采集時(shí)間,以覆蓋藥物通過(guò)腸道并被吸收的時(shí)間段??煞謩e用Cmax和適當截取的AUC來(lái)描述藥物濃度的峰值和總暴露量。如對于藥物分布和清除個(gè)體內變異較小的藥物,可用AUC0-72hr來(lái)代替AUC0-t或AUC0-∞。但對于藥物分布和消除個(gè)體內變異較大的藥物,則不能采用截取的AUC評價(jià)生物等效性。

      (三)首個(gè)生物樣品的濃度為Cmax

      生物等效性研究中,有時(shí)會(huì )出現首個(gè)生物樣品的濃度為Cmax的現象。預試驗有助于避免此種現象的出現。第1個(gè)采樣點(diǎn)設計在給藥后5—15分鐘以?xún)?,之后在給藥后1小時(shí)以?xún)炔杉?—5個(gè)樣品,一般就足以獲得藥物的峰濃度。對首個(gè)樣品為Cmax,且未采集早期(給藥后5—15分鐘)樣品的受試者數據,一般不納入整體數據分析。

      (四)含酒精飲料對調釋制劑的影響

      飲用含酒精的飲料可能會(huì )影響藥物自調釋制劑中釋放。酒精會(huì )改變藥物釋放特性,導致藥物過(guò)快釋放,并改變藥物體內暴露量,進(jìn)而影響藥物的安全性和有效性。

      建議研發(fā)緩釋口服固體制劑時(shí)進(jìn)行相應的體外研究,以評價(jià)制劑在體內酒精環(huán)境中出現藥物突釋的可能性。應考察制劑在不同濃度的酒精溶媒中的釋放情況。某些特定情況下可能需要進(jìn)行制劑與酒同服時(shí)的生物等效性研究。

      (五)內源性化合物

      內源性化合物是指體內產(chǎn)生或飲食中含有的化合物。建議先估算內源性化合物在血樣中的基線(xiàn)值,再從給藥后測得的總血藥濃度中減去這一基線(xiàn)值,依此估算自藥物釋放的藥量。因內源性化合物來(lái)源不同,生物等效性研究方法可能有所不同:1)若內源性化合物由機體產(chǎn)生:建議給藥前根據藥代動(dòng)力學(xué)特征多點(diǎn)測定基線(xiàn)值,從給藥后的血藥濃度中減去相應的基線(xiàn)值。2)若內源性化合物來(lái)源于食物:建議試驗前及試驗過(guò)程中嚴格控制該化合物自飲食攝入。受試者應自試驗前即進(jìn)入研究中心,統一標準化飲食。

      有些內源性化合物的基線(xiàn)值可能是周期特異性的,此時(shí)建議每個(gè)試驗周期均采集基線(xiàn)值。若經(jīng)過(guò)基線(xiàn)校正后血藥濃度出現負值,則以零計。校正前和校正后的數據應分別進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數計算和統計分析。采用校正后的數據進(jìn)行生物等效性評價(jià)。

      (六)口服給藥發(fā)揮局部作用的藥物

      對于在胃腸道內發(fā)揮作用的藥物,需根據藥物特性,選用藥代動(dòng)力學(xué)研究、藥效動(dòng)力學(xué)研究或臨床研究評價(jià)生物等效性,甚至可用適當的體外研究作為補充或替代評價(jià)方法。


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